淺談高強度聚焦超聲技術(shù)的作用機理
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論文導(dǎo)讀：高強度聚焦超聲（HighIntensityFocusedUltrasound）技術(shù)首先由Lynn等[1]于1942年提出并應(yīng)用于神經(jīng)外科手術(shù)研究。但一般治療劑量。熱效應(yīng)空化效應(yīng)，高強度聚焦超聲技術(shù)的作用機理研究。
關(guān)鍵詞：高強度聚焦超聲，熱效應(yīng)空化效應(yīng)，治療劑量
1. 引言
高強度聚焦超聲（High Intensity Focused Ultrasound）技術(shù)首先由Lynn等[1]于1942年提出并應(yīng)用于神經(jīng)外科手術(shù)研究。高強度聚焦超聲是治療超聲的一種形式，主要以低頻高能的形式作用于人體，使人體組織發(fā)生某種有利于疾病治療或是身體康復(fù)的變化。HIFU技術(shù)既使用于治療淺表性組織，也可以治療體內(nèi)深層組織，是目前唯一一種可選擇的將能量聚焦于體內(nèi)深部靶區(qū)組織（如腫瘤），但對其它正常組織細胞不產(chǎn)生損傷或僅有微小損傷的治療手段。Sibile [2]認為熱效應(yīng)和空化效應(yīng)是超聲的兩個重要因素。其中，熱效應(yīng)是HIFU和傳統(tǒng)腫瘤熱療的共同之處，空化效應(yīng)、機械效應(yīng)和其他非熱效應(yīng)對治療有很大影響，而且可能是治療的關(guān)鍵。有關(guān)離體實驗、動物實驗及人體實驗研究顯示，HIFU技術(shù)具有定位準、效率高、效果好等優(yōu)點，在泌尿外科治療良性前列腺增生[3]臨床應(yīng)用中已獲得重要應(yīng)用。
2.作用機理
高強度聚焦超聲（HIFU）技術(shù)采用多探頭高能聚焦超聲裝置，對靶組織發(fā)射聚焦超聲波，使靶組織內(nèi)產(chǎn)生高溫來進行治療，可直接使病灶部位達到不可逆凝固性壞死，而該病灶周圍的正常組織基本上沒有受到損傷[4]。其基本原理如圖一所示：
圖1 高強度聚焦超聲示意圖[5]
2.1熱效應(yīng)
超聲能是一種機械能，在組織中的傳播時部分能量被組織吸收轉(zhuǎn)化為熱能，使組織的溫度升高。低頻高能的聚焦超聲能夠使焦斑（focal point）處的溫度驟然上升，產(chǎn)生瞬時的高溫（0.5-1.0s內(nèi)，溫度可驟升65-100℃） 使焦斑處的靶組織發(fā)生不可逆的凝固性壞死[6]。因此超聲的熱效應(yīng)對治療疾病是不可忽視的機制之一。
超聲作用形成熱的主要的原因可能有三個方面：（1）超聲振動能在通過媒質(zhì)時發(fā)生轉(zhuǎn)變；（2）媒質(zhì)質(zhì)點有周期性伸縮緊縮，以致引起溫度增高中心，這種中心發(fā)生于超聲波的壓縮位相中；（3）在不同種組織的分界部位形成，由于組織分層介質(zhì)聲阻抗不同，將產(chǎn)生反射、形成駐波，引起分子間相對運動產(chǎn)生摩擦而形成熱，那時在與駐波波腹相應(yīng)的點中就有局部溫度增高。在這些因素中，介質(zhì)的吸收是熱形成的主要因素。不同組織對聲的吸收是不同的，產(chǎn)熱也不同。吸收與介質(zhì)的內(nèi)摩擦、熱傳導(dǎo)以及分子結(jié)構(gòu)等有關(guān)。這三種因素決定著吸收系數(shù)的大小。不同組織吸收不同，超聲作用產(chǎn)熱也不等，引起作用產(chǎn)熱也不等。R·Pohlman(1949)[7]研究了超聲在人體內(nèi)的吸收，給出了人體組織和水在超聲頻率為1MHz時的吸收系數(shù)（
）和透入深度（
），如下表所示：
機體某些組織和媒質(zhì)的吸收系數(shù)和超聲的透入深度（1MHz）
| 媒質(zhì) | （cm-1） |
(cm) |
| 水 | 0.0003 | 3000.0 |
| 血漿 | 0.007 | 130.0 |
| 血 | 0.02 | 50.0 |
| 肌肉 | 0.20-0.25 | 4.5 |
| 肝臟 | 0.17 | 6.0 |
| 臀 | 0.22 | 5.0 |
| 脂肪 | 0.13 | 3.0 |
然而可以肯定的是，超聲的熱效應(yīng)與頻率密切相關(guān)[8]。
2.2空化效應(yīng)
空化效應(yīng)是強超聲在液體中引起的一種特有的物理現(xiàn)象，其機制通常是指液體中存在的微小氣泡（空化泡），在超聲波作用下被激活所表現(xiàn)的震蕩、膨脹、收縮、崩潰等一系列的動力學(xué)過程[9]。理論與實驗研究已證明：聲空化過程把聲場能量高度集中于極小的空化泡內(nèi)，形成局部高溫（>5000K）、高壓（>5×107Pa）、強沖擊波、自由基、射流等極端物理效應(yīng)，直至靶區(qū)內(nèi)細胞膜性結(jié)構(gòu)崩潰，使質(zhì)膜、核膜失去連續(xù)性，細胞器破裂等細胞的不可逆損害，最終導(dǎo)致靶區(qū)腫瘤細胞壞死[9]。Part[11]在以HIFU對兔肝定位損傷實驗中發(fā)現(xiàn)，在造成空化效應(yīng)前提下，肝組織的損傷程度明顯加重。發(fā)表論文，熱效應(yīng)空化效應(yīng)。由于空化效應(yīng)所引起的損傷是非預(yù)測性和非可控性的，而且它對組織的作用主要表現(xiàn)為機械性損傷，容易引起出血，因此，在使用HIFU對腫瘤進行“切除”治療時，為使定位準確，應(yīng)力求控制為熱效應(yīng)損傷，避免空化效應(yīng)損傷的發(fā)生。
Flynn[12]利用計算機求解空化動力學(xué)方程，其結(jié)果表示：在臨床微秒脈沖作用下，有潛在危險。它可使液體中小氣泡膨脹，而稱瞬態(tài)空腔猛烈爆炸、其局部溫度可達1000K-2000K,高壓達1000Pa-70000Pa.而Apfel[13]推導(dǎo)出單細胞在一個聲波周期內(nèi)產(chǎn)生瞬態(tài)空化的條件，歸結(jié)為如下公式：
式中R0為空腔（氣泡）的初始半徑，P0位靜壓力，P為變化壓力，
為粘滯系數(shù)，
為介質(zhì)密度。
此公式說明，如果細胞或它周圍介質(zhì)的粘度足夠低（2-3倍于水，如血漿），而且聲波頻率也較低（2-3MHz)，在細胞內(nèi)部或附近有合適的空化核時，那么一些常用超聲診斷設(shè)備就有可能引發(fā)微空化。這與Flynn[11]的理論預(yù)測有較好的一致性。
2.3機械效應(yīng)
超聲傳播過程中介質(zhì)質(zhì)點交替的壓縮與伸張構(gòu)成了壓力變化，這壓力變化所引起的機械效應(yīng)，使超聲最基本的原發(fā)效應(yīng)，超聲場中的行波和駐波是這種作用的來源。
�。�1）行波場超聲能引起介質(zhì)質(zhì)點運動。運動質(zhì)點的位移和速度不大，但與超聲振動頻率平方成正比的質(zhì)點加速度卻很大，有時可超過重力加速度數(shù)萬倍，這么大的加速度足以造成組織的破壞。但一般治療劑量，其聲強較小，僅會產(chǎn)生交變壓力的變化，通常理療中超聲強度，在機體組織內(nèi)引起壓力變化不超過3個大氣壓，但在高強度聚焦超聲（HIFU）技術(shù)中，聲強很大，足以使病灶組織產(chǎn)生不可逆性壞死。發(fā)表論文，熱效應(yīng)空化效應(yīng)。
�。�2）駐波場因生物介質(zhì)是一不均勻的分層介質(zhì)，各分層介質(zhì)聲阻抗不同將使傳播的聲波產(chǎn)生反射，形成駐波。駐波的波腹、波節(jié)造成壓力、張力和加速度的變化，由于生物分子質(zhì)量不同，則壓力變化的振動速度有差異，使得分子間產(chǎn)生相對運動。彼此摩擦，駐波的壓力變化及分子間相對運動所造成的壓力變化，足以引起機械效應(yīng)。
實驗證明，高強度聚焦超聲（HIFU）能引起細胞的改變及溶血過程[14]。在超聲治療中的消腫、止痛、解痙及軟化疤痕等，都與微細按摩作用分不開。超聲的細胞按所激發(fā)的溫?zé)岷屠砘饔�，在機體中能增強滲透，增進血液循環(huán)，刺激神經(jīng)系統(tǒng)及軟化組織。所以超聲機械效應(yīng)被認為是超聲治療及生物作用的主要機制之一。發(fā)表論文，熱效應(yīng)空化效應(yīng)。
3. 醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用
隨著精確定位和成像技術(shù)快速發(fā)展，高強度聚焦超聲能夠?qū)⒙暷軠蚀_地聚焦于體內(nèi)病灶組織，使病變部位發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)毀壞。高強度聚焦超聲（HIFU）技術(shù)正日漸成熟，在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用范圍也不斷擴大。發(fā)表論文，熱效應(yīng)空化效應(yīng)。例如，用高強度聚焦超聲可有效的治療腫瘤、消融良性前列腺肥大[3]、止血[15]、治療眼病[16]，以及腦中的疾病[17]。發(fā)表論文，熱效應(yīng)空化效應(yīng)。其中以治療腫瘤的應(yīng)用最為廣泛。
HIFU技術(shù)治療腫瘤的基本原理是通過一定聚焦方式(換能器曲面聚焦、透鏡聚焦或陣列聚焦),將超聲源發(fā)出的聲能量聚焦于人體組織,在組織內(nèi)形成聲強較高的區(qū)域(焦區(qū)) ,經(jīng)過一定時間的細胞與超聲波相互作用使位于聚焦區(qū)內(nèi)的腫瘤細胞因高溫被破壞,而聚焦區(qū)外組織細胞基本不受損傷。HIFU技術(shù)能在短時間內(nèi)使腫瘤組織的溫度升至60 ℃或更高,從而摧毀腫瘤組織,達到治療效果。因此,HIFU 技術(shù)既適用于治療淺表性腫瘤。也可用于治療體內(nèi)深部腫瘤。
用HIFU 技術(shù)殺死腫瘤組織的優(yōu)點:
(1)強度高,輻照時間短。研究表明,當(dāng)腫瘤細胞溫度上升到60 ℃時,腫瘤細胞會在短時間內(nèi)發(fā)生不可逆的變化,然后死亡。由于在聚焦區(qū)內(nèi)的超聲強度一般超過幾百W/cm2因此只需很短時間(0. 2～10s) ,位于聚焦區(qū)的腫瘤組織即可升溫到60 ℃以上。
(2)具有很高的精確性。一般來說,HIFU 技術(shù)聚焦區(qū)小,高溫范圍集中,聚焦區(qū)外組織溫度基本安全。實驗研究表明,在聚焦區(qū)與未受損傷組織有著明顯的分界線,一般不超過10 個細胞的寬度。在光學(xué)顯微鏡下觀察亦表明:HIFU 輻照后的組織著色后出現(xiàn)明顯的分界區(qū),聚焦區(qū)組織很快著色,而包圍它的區(qū)域(邊界區(qū)域) 著色慢于正常組織,因此,在光鏡下焦斑的邊界非常明顯。HIFU 技術(shù)雖然在聚焦區(qū)內(nèi)強度高,但是在聚焦區(qū)外組織中強度卻很低而且由于輻照時間短、因此單次輻照對于正常組織不會產(chǎn)生影響。
(3) 對腫瘤組織局部加熱不受大血管血流散熱影響。由于輻照時間短,即使處于大血管周圍的腫瘤組織也能在短時間內(nèi)升至所需溫度,因此可以使治療徹底。而一般熱療法因受大血管血流散熱影響而使處于大血管周圍的腫瘤組織不能達到預(yù)期的治療效果。此外,對血管損傷研究表明,HIFU能毀壞直徑小于200μm 的血管及毛細血管,但不易損傷大血管。
綜上所述,HIFU 技術(shù)可一次性治療、破壞任意大小、形狀的腫瘤,并且已應(yīng)用于治療部分惡性實體腫瘤,如乳腺癌、肝癌、惡性骨腫瘤等,其副作用小,臨床效果滿意。HIFU 目前尚有一些不足:即因聚焦區(qū)小,對大體積腫瘤須掃描治療,因此對定位和跟蹤技術(shù)要求高;此外,人體組織結(jié)構(gòu)及腫瘤部位、形態(tài)的復(fù)雜性也給準確治療帶來難度。發(fā)表論文，熱效應(yīng)空化效應(yīng)。實驗結(jié)果表明,HIFU 技術(shù)使用不當(dāng),可能損傷正常組織。這些問題表明成像技術(shù)和定位技術(shù)在HIFU 技術(shù)中具有重要地位,每次治療必須建立在對治療部位組織結(jié)構(gòu)進行充分研究的基礎(chǔ)上。未來若能將電子相控聚焦技術(shù)配以精確的定位系統(tǒng)和三維圖像重建技術(shù)以及治療計劃等一系列保證體系,就有可能使HIFU 技術(shù)猶如當(dāng)今γ刀,X 刀那樣被廣大醫(yī)務(wù)人員和患者所接受的無創(chuàng)性醫(yī)療技術(shù)[18]。
4. 存在問題
�。�1）監(jiān)測問題 HIFU治療過程中是通過B超進行實時監(jiān)測，使用超聲灰度變化來判斷治療效果，在大量活體和離體動物實驗結(jié)果均表明[19]：超聲顯像中有灰度改變一定發(fā)生凝固性壞死，但已發(fā)生凝固性壞死的組織在超聲顯像中不一定有灰度變化，這是因為回聲的強度除與組織壞死程度有關(guān)外，還取決于腫瘤的種類、腫瘤發(fā)展的不同階段以及該腫瘤是否曾用過其它方法治療等。人們曾設(shè)想利用其它顯像方法如CT、MRI，雖然它們的分辨率很高、圖像清晰，但動態(tài)顯示較困難，費用也很高；ECT 技術(shù)可從功能和形態(tài)學(xué)兩方面對疾病進行診斷和分析，但對人體有電離輻射損害；DSA能較清楚地顯示腫瘤血管，但不能清楚顯示腫瘤的形態(tài)和結(jié)構(gòu)。因此，HIFU 技術(shù)在腫瘤治療過程中的監(jiān)測問題有待于進一步完善，以便縮短治療時間，客觀地評價每次治療是否已達到凝固性壞死的要求。
�。�2）治療劑量 HIFU的治療劑量，即HIFU的能量輸出，它與聚焦超聲換能器的物理參數(shù)如聚焦參數(shù)、工作頻率、輸出功率、單次輻照時間、治療總時間和治療方式有關(guān)。治療劑量學(xué)研究是HIFU技術(shù)的一個關(guān)鍵性問題，但又是一個極為復(fù)雜的難題。其中劑量單位就是以尚需規(guī)定的重要課題，大多數(shù)研究均采取焦域聲強和輻照時間兩個參數(shù)，但HIFU治療是這兩個參數(shù)都在不斷變化，對劑量計算有諸多不便[20]。
5. 總結(jié)
綜上所述，我們對高強度聚焦超聲（HIFU)技術(shù)的作用機理有了一個比較清楚的了解，以及對HIFU技術(shù)在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用，尤其是在治療腫瘤方面也有了一定的認識。目前，高強度聚焦超聲（HIFU)技術(shù)的應(yīng)用領(lǐng)域還比較狹窄，距全面臨床應(yīng)用尚有一定距離。原因是多方面的，其中的關(guān)鍵性問題是還沒有完全認清該技術(shù)的作用機理，以及與之配套的監(jiān)測和定位技術(shù)的發(fā)展不夠迅速，還有治療劑量學(xué)問題，這些問題都有待于我們?nèi)ソ鉀Q。相信，隨著當(dāng)今科學(xué)多領(lǐng)域、多學(xué)科，大交叉、大融合趨勢的發(fā)展，高強度聚焦超聲（HIFU)技術(shù)將不斷向前發(fā)展，日臻完善，并最終服務(wù)于人們大眾。
參考文獻
[1]LynnJG,Putnam.Histologicalandcereballesionsproducedbyfocusedultrasound[j].AmJPathol,1994;20:637-649
[2]Sibille,PratF,ChpelonJY,etal.Extracorporealablationoflivertissuebyhighintensityfocusedultrasound.Oncolgy,1993;vol50(5):375
[3]CintiG.,PaulesuA.,NespoliR.,etal.Highintensityfocusedultrasound(HIFU)forthetreatmentoflocalizedprostatecancer.EurourologySupplements,2003;No.1,pp:135
[6]TerHaarG.Highintensityultrasound[J].SeminLaparoscSurg,2001;8(1):77-89
[7]克雷洛夫著,陳子元譯.超聲及其治療應(yīng)用.北京：人民衛(wèi)生出版社，1960
[8]林書玉,楊月花.醫(yī)學(xué)超聲治療技術(shù)研究及應(yīng)用.陜西師范大學(xué)學(xué)報（自然科學(xué)版）.2004;32（2）
[9]馮若.高強度聚焦超聲“切除”腫瘤的機理[J].中國超聲醫(yī)學(xué)雜志，2000;16（12）：881-884
[10]張得俊.空化效應(yīng)與超聲治療儀[J].中國超聲醫(yī)學(xué)雜志，1998;14（4）：19-23
[11]PartF,PoncbonT,BergerF,etal.Hepaticlesionsintherabbitinducedbyacousticcabitation[J].Dastroenterology,1991;100:1345-1350
[12]H.G.Flynn,J.Acoust.soc.am,1975;57(6)
[13]R.E.Apfel.IEEETtansactiononUltrasonics,FerroelectricsandFrequencyControl,1986;33(2)
[14]C.Delon-Martin,C.Vogt,E.Chignieretal.UltrasoundinMed.&Biol,1995;21(1),PP:113-119
[15]S.Vaezy,R.Martin,P.Mouradetal.Hemostasisusinghighintensityfocusedultrasound.Eur.J.Ultrasound,1999;9:79-87
[16]F.L.Lizzi,D.J.Coleman,J.Drilleretal.Ultrasonichyperthermiaforophthalmictherapy.IEEETrans.Son.Ultrason,1984;31:473-481
[17]W.J.Fry,Productionoffocaldestructivelesionsinthecentralnervoussystemwithultrasound.J.Neurosurg,1954;11:471-178
[18]明東,萬柏坤,胡勇.腫瘤熱療及相關(guān)超聲實用新技術(shù)研究進展.生物醫(yī)學(xué)工程研究,2004;23(4)
[19]李傳行,徐國良,黎建軍等.高強度聚焦超聲在腫瘤治療中的應(yīng)用.中國癌癥雜志,2002;21(3):333-335
[20]熊樹華,劉寶琴,胡凱等.肝臟HIFU治療劑量學(xué)初步研究.中國超聲醫(yī)學(xué)雜,2002;18(8)
