淺述PI—3K信號(hào)通路與危重癥高血糖的關(guān)系研究進(jìn)展
相關(guān)鏈接： 北京安全網(wǎng) 北京質(zhì)量網(wǎng) 北京論文網(wǎng) 北京資訊網(wǎng)
高血糖是危重癥患者臨床上常見的并發(fā)癥，嚴(yán)重高血糖可影響危重癥患者的預(yù)后，加重或促進(jìn)原有疾病的進(jìn)展，加重器官系統(tǒng)功能衰竭，造成不良的臨床后果。因此，危重癥高血糖越來(lái)越成為不可忽視的臨床問(wèn)題。目前研究表明，PI-3K信號(hào)通路在糖代謝調(diào)節(jié)中起著重要作用，PI-3K信號(hào)通路與危重癥高血糖有密切關(guān)系，現(xiàn)對(duì)其相關(guān)的研究進(jìn)展綜述如下。 1 危重癥高血糖的流行病學(xué)及發(fā)病機(jī)制 1.1 危重癥高血糖的流行病學(xué) 危重癥患者出現(xiàn)高血糖是臨床上常見的現(xiàn)象，根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）1999年定義，血糖偏高的診斷標(biāo)準(zhǔn)為空腹血漿葡萄糖水平≥6.1 mmol/L，餐后2小時(shí)血漿葡萄糖≥7.0 mmol/L[1]。然而，直至目前，危重癥高血糖的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍舊沒(méi)有統(tǒng)一。臨床上一般采用的方法是患者入院后行2次血糖測(cè)定，若其空腹血糖≥6.9 mmol/L或隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L者，即可診斷危重癥高血糖[2]。而Dungan等[3]則認(rèn)為，確定患者是否存在應(yīng)激性高血糖需分兩種情況：①醫(yī)院相關(guān)性高血糖：即血糖>6.9 mmol/L或隨機(jī)血糖>11.1 mmol/L，并且患病前無(wú)診斷糖尿病證據(jù)，或者入院后糖化血紅蛋白（HbA1c）<6.0%，即傳統(tǒng)意義的應(yīng)激性高血糖；②患病前確診糖尿病，但本次血糖控制不佳或其他內(nèi)分泌代謝等疾病所導(dǎo)致的應(yīng)激性高血糖（HbA1c>6.0），為糖尿病患者合并應(yīng)激性高血糖。 關(guān)于危重癥高血糖的流行病學(xué)資料并不多，Ertorer等[4]研究報(bào)道，心臟重癥病房中發(fā)生率為166%，醫(yī)院總發(fā)生率為9.1%。目前研究還表明，危重癥高血糖與重癥患者的不良預(yù)后有直接關(guān)系，出現(xiàn)危重癥高血糖患者的病死率為正常患者的18.3倍，為合并糖尿病重癥患者的2.7倍[5]，另外，危重癥高血糖還可增加患者心、腦、腎等器官功能衰竭，并有導(dǎo)致轉(zhuǎn)為糖尿病患者的風(fēng)險(xiǎn)[6～9]，張劍[10]研究認(rèn)為，危重癥患者高血糖與其病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，在140例患者中，與血糖正常組相比，病死率為13.4% vs 46.91%。由此我們可知，危重癥患者發(fā)生高血糖比率較高，可導(dǎo)致不良臨床后果，控制血糖水平是危重癥患者搶救成功的關(guān)鍵。 1.2 危重癥患者高血糖的發(fā)病機(jī)制 危重癥患者高血糖的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前尚未完全明確，主要認(rèn)為有以下發(fā)病機(jī)制：①重癥患者機(jī)體本身應(yīng)激反應(yīng)，神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制紊亂，導(dǎo)致其對(duì)血糖的調(diào)節(jié)障礙：危重癥本身是個(gè)應(yīng)激因素，在危重狀態(tài)下，機(jī)體的自我保護(hù)作用使患者出現(xiàn)強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)軸及交感-腎上腺髓質(zhì)激活，具有升糖作用的腎上腺激素分泌增多，血糖因此升高；兒茶酚胺類激素分泌增多，可導(dǎo)致胰島B細(xì)胞受損并誘發(fā)胰島素抵抗的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致了高血糖[11～12]。②大量細(xì)胞因子的釋放：危重癥可導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生強(qiáng)烈的免疫炎癥反應(yīng)，刺激機(jī)體釋放大量細(xì)胞因子，如IL-6等，細(xì)胞因子的刺激可導(dǎo)致血糖反向調(diào)節(jié)作用增強(qiáng)，糖異生增加，胰島素抵抗產(chǎn)生，血糖升高[13]。③外源性葡萄糖的過(guò)量輸入：為保證危重癥患者的能量供應(yīng)，在臨床中均給患者高營(yíng)養(yǎng)治療，若攝入糖分過(guò)多或速度過(guò)快，超過(guò)患者本身的代謝能力，均可導(dǎo)致血糖升高。④藥物應(yīng)用的影響：危重癥患者往往需應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、腎上腺、去甲腎上腺等藥物，這些藥物均有升高血糖的作用。 2 PI-3K信號(hào)通路及糖代謝調(diào)節(jié)作用 PI-3K是一種異二聚體，由 p85調(diào)節(jié)亞單位和p110催化亞單位組成，屬于脂質(zhì)激酶中的一種，可促進(jìn)磷脂酰肌醇3位發(fā)生磷酸化。根據(jù)作用底物不同，常分三種亞型，即Ⅰ型（為ⅠA和ⅠB型）、Ⅱ型、Ⅲ型，所有亞型均具有磷酸酶活性，Ⅰ型、Ⅲ型具有內(nèi)源性蛋白激酶活性，因此可以致自身或調(diào)節(jié)蛋白磷酸化，磷酸化ⅠA型可影響磷脂激酶活性。p85亞單位與受體結(jié)合后，可調(diào)節(jié)p110催化亞單位活性，p110進(jìn)而磷酸化磷酸肌醇（Ptdins，PI）環(huán)上的D-3位點(diǎn)，激活第二信使：磷酸肌醇（3、4）P2和磷酸肌醇（3、4、5）P3。PIP3可以將蛋白激酶B（PKB）/絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（AKT）聚合至細(xì)胞膜上，并且構(gòu)象變化，最終促使底物蛋白磷酸化。研究表明，胰島β細(xì)胞受體信號(hào)系統(tǒng)包括胰島素受體（Insulin receptor，IR）、胰島素受體底物（Insulin receptor substrate，IRS）家族、PI-3K及其下游的AKT或PKB，ras，raf，MAPK（絲裂原激活蛋白激酶）等[14]。IR通過(guò)對(duì)PI-3K的作用，可以激活其下游的AKT/PKB信號(hào)通路，被激活后的AKT能夠使各種下游底物發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，從而調(diào)節(jié)胰島B細(xì)胞大小、數(shù)量及胞內(nèi)基因轉(zhuǎn)錄[15]。PI-3K還能夠調(diào)控AKT/PKB水平，致其磷酸化而被激活。AKT具有兩個(gè)磷酸化位點(diǎn)，只有當(dāng)兩個(gè)位點(diǎn)均磷酸化時(shí)AKT方能充分被活化，達(dá)到最大的活化狀態(tài)。當(dāng)PI-3K受到細(xì)胞外因子作用時(shí)，自身可被激活成為激活劑，進(jìn)而使磷酸酰肌醇依賴激酶（PDK）變構(gòu)�；罨腁KT/PKB從細(xì)胞膜釋放，引發(fā)細(xì)胞質(zhì)內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而發(fā)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)。 研究表明，脂質(zhì)激酶PI-3K在介導(dǎo)胰島素代謝效應(yīng)中起著關(guān)鍵性作用[16]。PI-3K的兩個(gè)亞基：P85和P110，P85與IRS結(jié)合，P110催化細(xì)胞膜上磷脂酰肌醇（PI）的磷酸化。靜息時(shí)P85抑制P110，胰島素刺激下，IRS與P85相結(jié)合，抑制被解除，P110活化。PI-3K激活后，PIP、PIP2或磷脂酰肌醇三磷酸（PIP3）生成，這些產(chǎn)物被認(rèn)為是胰島素和其他生長(zhǎng)因子的第二信使，與下游分子結(jié)合后向下傳遞信號(hào)。PIP3是介導(dǎo)PI-3K生物效應(yīng)的主要介質(zhì)，其通過(guò)介導(dǎo)胰島素的代謝調(diào)節(jié)，從而調(diào)控血糖水平。PIP3可以與PI-3K下游信號(hào)分子結(jié)合，介導(dǎo)它們的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，調(diào)節(jié)其活性等；PI-3K下游信號(hào)分子為三磷酸肌醇依賴的蛋白激酶（PDK，有PDK1及PDK2）及PKB。目前認(rèn)為，PDK1及PDK2的磷酸化激活PKB，其被認(rèn)為是PI-3K信號(hào)途徑中的重要分子[17]，研究表明，它能夠?qū)ρ堑犬a(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)[18～19]，同時(shí)還可以介導(dǎo)B細(xì)胞生存，與B細(xì)胞的生長(zhǎng)及凋亡過(guò)程密切相關(guān)[20]。目前明確的非經(jīng)典的蛋白激酶C（aPKCs） 也能夠被PDK激活，從而參與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和蛋白質(zhì)合成過(guò)程。 3 危重癥對(duì)PI-3K信號(hào)通路及血糖的影響 目前研究發(fā)現(xiàn)，危重癥對(duì) PI-3K信號(hào)通路有重要影響。張成等人[21]研究表明，危重癥患者PI-3K信號(hào)通路被激活，且通過(guò)信號(hào)通路作用導(dǎo)致胰腺損傷，是急性重癥胰腺炎的發(fā)病機(jī)制之一。PI-3K信號(hào)通路被激活，與胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有密切關(guān)系，本身就可導(dǎo)致糖代謝異常而出現(xiàn)血糖升高，加上本身介導(dǎo)的胰腺損傷，胰島B細(xì)胞功能下降，以及重癥胰腺炎導(dǎo)致的炎癥因子作用，血糖因此而升高。陳誠(chéng)等人[22]使用PI-3K信號(hào)通路抑制劑渥曼青霉素（wortmannin）對(duì)大鼠模型進(jìn)行研究表明，PI-3K抑制劑可以抑制PI-3K信號(hào)傳遞，降低急性重癥胰腺炎大鼠IL-6等各種細(xì)胞因子的表達(dá)和轉(zhuǎn)錄，從而減輕重癥胰腺炎胰腺本身的損傷，因此也減輕了其并發(fā)高血糖的相關(guān)作用。singh[23]對(duì)胰腺炎動(dòng)物模型進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，PI-3K抑制劑wortmannin能夠減輕大鼠胰腺組織水腫及壞死水平，由此認(rèn)為wortmannin對(duì)抑制由PI-3K信號(hào)通路介導(dǎo)的胰蛋白酶原活性具有非常重要的作用，并且可以影響預(yù)后，由此說(shuō)明PI-3K信號(hào)通路激活在危重癥患者中的重要作用，可導(dǎo)致急性胰腺損傷，進(jìn)而影響血糖的代謝水平。此外，目前研究[24～26]還表明，危重癥患者導(dǎo)致的PI-3K信號(hào)通路的激活，不但對(duì)胰腺組織有重要影響，而且還會(huì)影響肺組織、腎上腺組織等，這些損傷目前認(rèn)為與急性胰腺炎后的大量炎癥介質(zhì)損害有關(guān)[27]，相關(guān)組織損傷導(dǎo)致的內(nèi)分泌功能失調(diào)，從而影響腎上腺激素的升糖激素的釋放，亦可導(dǎo)致機(jī)體血糖的升高。PI-3K抑制劑具有阻斷炎癥細(xì)胞聚集的作用，并且能阻斷損傷和抑制炎癥擴(kuò)散[28～30]，因此其對(duì)改善危重癥患者血糖亦有一定作用。 綜上所述，危重癥高血糖成因復(fù)雜，目前難以用單一原因闡明其發(fā)病機(jī)理，PI-3K信號(hào)通路對(duì)糖代謝的調(diào)控作用已得到證實(shí)，研究揭示了危重癥與PI-3K信號(hào)通路激活及血糖調(diào)控有密切關(guān)系，但其具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究探討。 參 考 文 獻(xiàn) [1] 陳灝珠，鐘南山，陸再英.內(nèi)科學(xué)[M].8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：739. [2] Mukherjee JJ，Chatterjee PS，Saikia M，et al.Diabetes Consensus Group.Consensus recommendations for the management of hyperglycaemia in critically ill patients in the Indian setting[J].Assoc Physicians India，2014，2（7 Suppl）：16-25. [3] Dungan KM，Braithwaite SS，Preiser JC.Stress hyperglycaemia[J].Lancet. 2009，373（9677）：1798-1807. [4] Ertorer ME，Haydardedeoglu FE，Erol T，et al.Newly diagnosed hyperglycemia and stress hyperglycemia in acoronary intensive care unit[J].Diabetes Res Clin Pract，2010，90（1）：8-14. [5] Umpierrez GE，Kosiborod M.Inpatient dysglycemia and clinical outcomes：association or causation？ [J].J Diabetes Complications，2014，28（4）：427-429. [6] Dungan KM，Han W，Miele A，et al.Determinants of the accuracy of continuous glucose monitoring in non-critically ill patients with heart failure or severe hyperglycemia[J].Diabetes Sci Technol，2012，6（4）：884-891. [7] Engoren M，Schwann TA，Habib RH.Hyperglycemia，hypoglycemia，and glycemiccomplexity are associated with worse outcomes after surgery[J].Crit Care，2014，29（4）：611-617. [8] Dungan KM，Han W，Miele A，et al. Determinants of the accuracy of continuous glucose monitoring in non-critically ill patients with heart failure or severe hyperglycemia[J].Diabetes Sci Technol，2012，6（4）：884-891. [9] Gheith O，Al Otaibi T，Halim M，et al.Successful management of critical illness polyneuropathy and myopathy in renal transplant recipients[J].Exp Clin Transplant，2012，10（1）：62-66. [10] 張 劍.急危重癥患者的血糖與病情嚴(yán)重程度的臨床研究[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2014，12（2）：62-63. [11] Patel BK，Pohlman AS，Hall JB，Kress JP. Impact of early mobilization on glycemic control and ICU-acquired weakness in critically ill patients who are mechanically ventilated[J].Chest，2014，146（3）：583-589.
