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目前,我國40歲以上人群慢性腎臟病(CKD)的患病率大于10%,知曉率卻不足5%。國內(nèi)CKD患者的病因仍以原發(fā)慢性腎小球腎炎居多,約占40%,而發(fā)達(dá)國家以糖尿病腎病、高血壓腎病為其首要病因。CKD很難根治,絕大部分患者終將進(jìn)入終末期(即尿毒癥期)。而在各類CKD的死因當(dāng)中,心血管事件居首位。研究發(fā)現(xiàn)[1],CKD患者是心血管疾病的高發(fā)人群,輕度慢性腎臟病患者心血管疾病(CVD)的危險(xiǎn)性已明顯增加,并且在我國不同地區(qū)、不同年齡組、糖尿病與非糖尿病CKD之間的CVD患病率均存在差異性。CKD患者擁有眾多CVD危險(xiǎn)因素,這包括傳統(tǒng)與非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素,其中高同型半胱氨酸(Hcy)血癥引起了科研人員廣泛的關(guān)注,許多研究表明CKD患者中高Hcy在心臟血管系統(tǒng)疾病的演變過程中扮演著重要的角色。因此,有關(guān)CKD患者中的高Hcy血癥與CVD的關(guān)系及降低Hcy治療對(duì)心血管并發(fā)癥的防治已然成了心血管疾病與腎臟病臨床的研究熱點(diǎn)。截至目前,雖然許多研究者對(duì)其做了大量研究,但結(jié)果意見至今仍不能統(tǒng)一。 1 Hcy的起源及其在體內(nèi)的表現(xiàn)形式 1.1 Hcy的內(nèi)涵及相關(guān)歷史沿革 同型半胱氨酸,亦可稱之為高半胱氨酸,或者是同半胱氨酸。它是蛋氨酸代謝的一種產(chǎn)物,是一種含硫的非必需氨基酸。1931年Vincent du Vigneaud首次發(fā)現(xiàn)同型半胱氨酸,但在當(dāng)時(shí)并未引起學(xué)術(shù)界的重視。而后1969年美國哈佛大學(xué)病理學(xué)家Mccully在一位死于遺傳性同型半胱氨酸尿癥的兒童尸檢中發(fā)現(xiàn),其體循環(huán)內(nèi)存在廣泛的動(dòng)脈血栓形成及動(dòng)脈粥樣硬化(AS)的病理表現(xiàn)。據(jù)此他提出了血中過高的Hcy可引起心腦血管疾病方面的病變,也就是現(xiàn)在常說的氨基酸代謝紊亂,Mccully也因此成了Hcy理論的奠基人。在隨后的幾十年里,各國的科研工作者都掀起了研究Hcy的熱潮。經(jīng)過多年研究發(fā)現(xiàn)[2],Hcy與各個(gè)系統(tǒng)疾病均有著廣泛的聯(lián)系。它的影響范圍不僅涉及心血管系統(tǒng)疾病,還與腎臟疾病、深靜脈血栓、糖尿病、腫瘤、老年癡呆、肺動(dòng)脈高壓等多種疾病密切相關(guān)。 1.2 Hcy在人體的分布及代謝途徑 Hcy主要來源于飲食中攝取的蛋氨酸,故飲食習(xí)慣也會(huì)影響血清中Hcy含量,在正常的人體中,Hcy的含量極其稀少,它在血漿中主要有以下4種形式存在[3]:Hcy-半胱氨酸混合型二硫化物、蛋白結(jié)合型、還原型Hcy(reHcy)及高胱氨酸4種,其中最多的是蛋白結(jié)合型,占總量的70%~80%,在正常人體血漿中,大約99%的Hcy被氧化為二硫化合物形式,只有1%處于游離狀態(tài)。機(jī)體中Hcy的生成與清除處于一個(gè)穩(wěn)定的動(dòng)態(tài)平衡,正常成年人空腹血清Hcy的范圍為5~15 μmol/L,人們通常把數(shù)值大于15 μmol/L定義為高同型半胱氨酸(HHcy)血癥。HHcy血癥又根據(jù)不同的數(shù)值將其分為輕、中和重三種類型:輕度16~30 μmol/L,中度31~100 μmol/L,重度>100 μmol/L。研究發(fā)現(xiàn)[4],Hcy在體內(nèi)有3種代謝途徑:①轉(zhuǎn)硫途徑:該反應(yīng)由B族維生素所依賴的胱硫醚合酶CBS催化Hcy轉(zhuǎn)變?yōu)榘腚装彼。②再甲基化途徑:Hcy在細(xì)胞內(nèi)可通過再甲基化參與蛋氨酸循環(huán),由亞甲基四氫葉酸作為甲基基團(tuán)供體,維生素B12為輔助因子,細(xì)胞內(nèi)5-甲基四氫葉酸同型半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)化酶(蛋氨酸合成酶)將Hcy催化,通過再甲基化變?yōu)榈鞍彼。③直接釋放至?xì)胞外液:這部分與細(xì)胞內(nèi)蛋氨酸的濃度密切相關(guān)。整個(gè)Hcy的代謝都有B族維生素作為輔酶參與,Hcy代謝通路的任一環(huán)節(jié)發(fā)生異常即可能導(dǎo)致Hcy轉(zhuǎn)化受阻而在體內(nèi)蓄積最終形成高Hcy血癥。近些年來,隨著檢驗(yàn)技術(shù)的突飛猛進(jìn),檢驗(yàn)方法的持續(xù)改進(jìn),以及檢驗(yàn)設(shè)備的不斷革新,給Hcy的檢測提供了極大的便捷。國內(nèi)各大醫(yī)院包括很多基層醫(yī)院均能對(duì)存在于人體血漿中各種形式的Hcy進(jìn)行測定,使得Hcy在診療疾病的過程中作為一項(xiàng)常規(guī)檢查指標(biāo)提供了一個(gè)廣闊的發(fā)展前景,也為研究Hcy的科研人員提供了極大的方便。 2 Hcy與CVD的關(guān)系 2.1 高Hcy血癥是CVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 國內(nèi)胡東生等[5]回顧性研究發(fā)現(xiàn),從1980~2010年30年間,心腦血管疾病仍在我國城鄉(xiāng)居民死因當(dāng)中占據(jù)首要地位,其患病率及疾病負(fù)擔(dān)仍呈上升的趨勢。而且與西方國家相比,我國主要的心血管危險(xiǎn)因素(吸煙、酗酒、肥胖、靜坐生活方式、血糖升高、血脂異常、體力活動(dòng)減少等)水平呈現(xiàn)出持續(xù)的增長趨勢。然而現(xiàn)有傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素雖能較好地解釋大部分心血管疾病的發(fā)生,但仍不能解釋全部的情況。與傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素相比,非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素在心血管疾病中的作用也日益受到人們的重視。心血管非傳統(tǒng)因素包括高Hcy、高尿酸血癥、C反應(yīng)蛋白增高、自身免疫性疾病等,其中高Hcy血癥尤為引人注目。早在1999年WHO國際高血壓協(xié)會(huì)已將高Hcy血癥正式列入心血管疾病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。隨后國內(nèi)外科學(xué)家對(duì)其進(jìn)行了大量的研究,試圖發(fā)現(xiàn)Hcy主要的致病機(jī)制,最近有報(bào)道[6]發(fā)現(xiàn),體內(nèi)Hcy增高會(huì)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞蛋白S-亞硝基產(chǎn)生抑制作用,而內(nèi)皮細(xì)胞蛋白S-亞硝基參與了心血管功能的調(diào)節(jié),S-亞硝基化蛋白受抑制后進(jìn)而可損害血管內(nèi)皮細(xì)胞作用。還有研究認(rèn)為[7],載脂蛋白A-I在受到高Hcy的影響后,其表達(dá)會(huì)減少,同時(shí)高密度脂蛋白-C 的清除增加,使得血液循環(huán)中的高密度脂蛋白減少,膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)受到影響,這些均會(huì)使動(dòng)脈粥樣化的風(fēng)險(xiǎn)性增加。雖然目前研究對(duì)Hcy引發(fā)心血管疾病的確切機(jī)制仍未明確,但眾多的研究都表明Hcy在心血管疾病的演變過程中確實(shí)扮有重要的角色,它可能通過損傷內(nèi)皮細(xì)胞的修復(fù)功能、DNA功能改變、干擾脂質(zhì)代謝、氧化應(yīng)激增加、平滑肌細(xì)胞的增殖、誘導(dǎo)靜脈血栓形成等一系列生化反應(yīng),參與并加快了CVD的進(jìn)程。Kim BJ等[8]總結(jié)分析21 235名韓國男性的Hcy水平,認(rèn)為Hcy是韓國男性冠狀動(dòng)脈鈣化(CAC)發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,同時(shí)血清中的Hcy濃度可能是CAC的一項(xiàng)重要標(biāo)記物。國內(nèi)還有研究[9]發(fā)現(xiàn),Hcy水平與原發(fā)性高血壓也密切相關(guān)。原發(fā)性高血壓患者在血壓升高的同時(shí)也伴隨著血漿Hcy水平的增長,而且隨著高血壓程度的升高Hcy水平的增長越明顯。由上述可看出,高Hcy血癥在心血管病變中占有重要地位。 2.2 高Hcy血癥的治療方法 鑒于高Hcy對(duì)CVD的危害性,研究者們希望通過降低Hcy水平來緩解由Hcy血癥導(dǎo)致的器官與組織的損害,為此大量研究人員對(duì)降Hcy治療產(chǎn)生極大的興趣。目前常用的降Hcy主要是以下三種[10]方法:①藥物治療:包括B族維生素、葉酸、甜菜堿、阿托伐他汀、異黃酮、咖啡酸以及一些中藥(如通心絡(luò)、人參皂苷)等等。②Hcy生物效應(yīng)拮抗劑:其代表藥物為;撬。③基因治療。就現(xiàn)階段而言,以葉酸、B族維生素、甜菜堿作為降Hcy治療最常用的措施。而補(bǔ)充葉酸與B族維生素是降低Hcy血癥最常用、最有效的治療方法,小劑量的葉酸與維生素B12就可以達(dá)到降Hcy水平的目的。國內(nèi)丁輝等人[11]選取100例未行支架術(shù)的冠狀動(dòng)脈造影的患者,隨機(jī)均分為對(duì)照組與試驗(yàn)組,試驗(yàn)組給予基礎(chǔ)藥物治療+葉酸,對(duì)照組只給予基礎(chǔ)藥物治療,1年后再次復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影及相關(guān)指標(biāo),結(jié)果顯示試驗(yàn)組Hcy水平與冠狀動(dòng)脈管腔狹窄率均低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此他們認(rèn)為通過葉酸治療可降低血中Hcy的水平,并且在減輕冠狀動(dòng)脈病變程度,改善內(nèi)皮細(xì)胞功能、降低心血管事件的發(fā)生率有著積極的作用。Debreceni B等[12]的研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn),通過B族維生素降低高Hcy血癥后,可能對(duì)心血管疾病的初級(jí)預(yù)防有著積極的作用,甚至在心血管疾病二級(jí)預(yù)防中也有較大的意義。在20世紀(jì)90年代美國等一些發(fā)達(dá)國家,開始要求在所食用的谷物及面粉里必須強(qiáng)化葉酸,并希望以此改善人群中心腦血管疾病狀況。近些年來在降Hcy治療上國內(nèi)外研究成果可謂是層出不窮,但是對(duì)其療效的爭議卻是大相徑庭。Martí-Carvajal AJ1等[13]進(jìn)行了相關(guān)的系統(tǒng)綜述,他們確定了4個(gè)新的隨機(jī)試驗(yàn),其中包含了12項(xiàng)小隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)與47 429名參與者, Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示通過單獨(dú)或聯(lián)合使用B族維生素降低Hcy后,并不能有效預(yù)防或干預(yù)心血管事件。國內(nèi)楊勁松[14]的研究結(jié)果也支持這一觀點(diǎn),認(rèn)為Hcy水平的上升可能是疾病的標(biāo)志而非疾病的病因。因此想從降低Hcy治療上來改善CVD情況可能性就不太大。Desai CK等[15]研究發(fā)現(xiàn),在美國一般人群里,通過補(bǔ)充維生素使得Hcy降低的同時(shí)并未發(fā)現(xiàn)相關(guān)證據(jù)顯示出有益于預(yù)防心血管疾病的發(fā)生,同時(shí)他也指出對(duì)于特殊人群,是否能通過補(bǔ)充維生素使其從中受益,還需要進(jìn)一步研究。因此目前對(duì)于在糾正、干預(yù)高Hcy血癥后能否改善心血管狀況,學(xué)術(shù)界仍然爭議較大,其結(jié)果還有待進(jìn)一步調(diào)查和研究。但是總的來說,大家對(duì)高Hcy 血癥對(duì)心血管系統(tǒng)危害性認(rèn)可還是一致的。 3 CKD、Hcy、CVD三者的相關(guān)性 3.1 CKD患者引發(fā)的CVD問題與高Hcy血癥有關(guān) CKD患者一直以來就是心血管疾病的高危人群,由CVD引起的死亡占據(jù)CKD終末期患者病死率的45%~50%,其病死率比一般人群高出10~20倍。CKD患者引發(fā)的CVD問題也引起了研究者廣泛的關(guān)注。有研究[16]指出,CKD與CVD之間有著廣泛的聯(lián)系,雖然他們有著許多共同的危險(xiǎn)因素,如吸煙、血脂異常、高血壓、糖尿病等,但在實(shí)際臨床工作中,CKD患者的CVD經(jīng)常被漏診或未被處理,作為一名臨床醫(yī)生,應(yīng)該清楚地意識(shí)到CKD有著眾多的危險(xiǎn)因素促進(jìn)CVD進(jìn)展及心血管事件的發(fā)生,因此進(jìn)一步了解CKD患者的CVD危險(xiǎn)因素對(duì)于降低CKD的發(fā)病率與死亡率是非常必要的。CKD患者的CVD發(fā)病機(jī)制相對(duì)于非CKD患者而言有著不同的微妙之處,CKD本身具有特有的機(jī)制與危險(xiǎn)因素作用于血管的病變,在CKD的初期階段,建議采用所有的有效預(yù)防措施阻止CVD的進(jìn)展,而在更高級(jí)階段,可能多因素的治療方法是很有必要的[17]。CKD患者比非CKD患者有更多的心血管危險(xiǎn)因素,除了傳統(tǒng)因素(高血壓、糖尿病、年齡、肥胖等)外,非傳統(tǒng)因素還包括了腎小球?yàn)V過率(GFR)下降、鈣磷代謝紊亂、蛋白尿、高Hcy、貧血等,其中非傳統(tǒng)新危險(xiǎn)因素中高Hcy血癥不容忽視。腎臟肩負(fù)著清除Hcy及將其進(jìn)一步代謝的重要責(zé)任,當(dāng)人患有CKD后,腎臟的濾過功能及一些相關(guān)酶的活性都會(huì)相應(yīng)的下降,這為高Hcy 血癥的出現(xiàn)埋下了隱患。高Hcy血癥不僅與CVD有著密切關(guān)系,而且與CKD也有緊密聯(lián)系。血中Hcy濃度在CKD的代償期即可升高,并隨著腎功能減退逐漸升高,甚至比傳統(tǒng)肌酐、尿素氮更能反映出腎臟的損傷[18]。沈罡等人[19]檢測了98例CRF患者的血Hcy水平,發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照組相比較,CRF組Hcy水平顯著增高,并且這種增高趨勢與CKD病情的加重呈正相關(guān)性。楊志娜等[20]在研究了408例各個(gè)時(shí)期CKD患者血清Hcy水平后,發(fā)現(xiàn)CKD病情在慢性化加重時(shí),可導(dǎo)致Hcy值顯著升高,認(rèn)為Hcy對(duì)CKD患者慢性化程度的判斷及病情的變化有著重要的臨床意義和研究價(jià)值,甚至其水平的高低,也有可能作為CKD患者療效評(píng)價(jià)的敏感指標(biāo)。我國CKD患者中高Hcy血癥的程度高于歐美國家,然而從國內(nèi)目前的情況來看,對(duì)于CKD患者的高Hcy對(duì)CVD的作用并未引起大多數(shù)腎科醫(yī)師的重視,且對(duì)這一危險(xiǎn)因素的臨床研究也較少[21]。邱文等人[22]選取了CKD患者66例,健康對(duì)照組32例,分為Hcy正常腎病組,Hcy增高腎病組,正常對(duì)照組。通過各組心血管指標(biāo)比較發(fā)現(xiàn),腎病組(無論Hcy是否增高)的IMT、左室舒張末期內(nèi)徑(LEVDd)、左室重量指數(shù)(LVMI)均較正常組增加,且Hcy增高腎病組的IMT及反應(yīng)心功能的各項(xiàng)指標(biāo)均高于Hcy正常腎病組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此他們認(rèn)為Hcy血癥會(huì)加劇動(dòng)脈硬化的結(jié)構(gòu)和左室結(jié)構(gòu)的異常,這將導(dǎo)致心血管事件發(fā)生率的增高。有研究[23]也認(rèn)為,CKD患者容易發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化,其與體內(nèi)Hcy水平密切相關(guān),Hcy可能是CKD動(dòng)脈粥樣硬化的重要危險(xiǎn)因素。 3.2 對(duì)CKD患者高Hcy血癥的干預(yù)現(xiàn)狀 由于CKD患者中的Hcy水平對(duì)CVD也有著重要影響作用,因此在臨床實(shí)踐中,對(duì)CKD患者Hcy的檢測及高Hcy的及早干預(yù)和糾正顯得尤為重要。是否可以通過降低Hcy方案達(dá)到阻止或延緩CVD患者的疾病進(jìn)程?這引起了大量研究者的興趣。Qin X等[24]對(duì)用葉酸治療的8234名CKD患者的9項(xiàng)合格隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析,發(fā)現(xiàn)CKD患者補(bǔ)充葉酸可能對(duì)預(yù)防CVD有幫助,尤其對(duì)于那些飲食中缺乏葉酸,低于百分比基線糖尿病患者,終末期CKD患者可能會(huì)更有益。Hwang等[25]的研究也認(rèn)為葉酸治療不僅可有效降低Hcy的水平,而且它對(duì)腎臟有著獨(dú)特的保護(hù)作用,他們發(fā)現(xiàn)高Hcy血癥的實(shí)驗(yàn)小鼠腎臟體內(nèi)黃嘌呤氧化酶活性增強(qiáng),而超氧化物歧化酶的活性卻降低,這使得腎臟的抗氧化應(yīng)激作用明顯減弱。而補(bǔ)充葉酸后就可以抑制黃嘌呤氧化酶的活性、恢復(fù)抗氧化應(yīng)激的超氧化物歧化酶的活性,從而減少超氧陰離子對(duì)腎臟的損害而達(dá)到保護(hù)腎臟的作用。然而也有許多學(xué)者持不同態(tài)度,Jardine MJ等[26]的研究結(jié)果截然相反,他們也運(yùn)用Meta分析研究了11個(gè)隨機(jī)試驗(yàn),10 951名CKD患者,結(jié)果發(fā)現(xiàn)葉酸在減低Hcy水平的同時(shí)并未降低這些患者心血管事件的發(fā)生率,甚至他認(rèn)為葉酸治療方案不應(yīng)當(dāng)用于預(yù)防CKD患者的CVD。Rafeq Z等[27]在研究中也發(fā)現(xiàn),雖然高Hcy能引起心臟的舒張功能障礙,但是通過B族維生素降低Hcy后,CKD患者的心臟狀況并未得到相應(yīng)改善,同時(shí)B族維生素可使左房增大,他認(rèn)為高劑量的B族維生素相反還會(huì)對(duì)CKD患者產(chǎn)生不良影響。國內(nèi)有研究者也有類似的結(jié)論[28],Hcy水平的減低并沒有使CKD患者心血管事件、中風(fēng)、全因死亡率得到明顯的降低。 4 展望 雖然目前研究者們對(duì)各類研究結(jié)果眾說紛紜,但CKD患者動(dòng)脈粥樣硬化、心血管事件、中風(fēng)的發(fā)生率高這是一個(gè)不爭的事實(shí)。一直以來CVD就是CKD患者的頭號(hào)死因,Hcy水平升高在CVD的演變過程中扮著極其重要的角色,目前對(duì)CKD患者中Hcy與CVD的關(guān)系仍不明確,所以探討Hcy在CKD患者中與CVD的相關(guān)性有著重要意義。尤其是在我國,CKD患者中高Hcy血癥遠(yuǎn)高于歐美發(fā)達(dá)國家,對(duì)Hcy的相關(guān)研究應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步加深,可以為臨床干預(yù)、治療提供有益的參考價(jià)值。近些年來,許多科研工作者也致力于降Hcy方案的研究,但其結(jié)果依然不能令人滿意,在降Hcy治療后是否使得CKD患者CVD的風(fēng)險(xiǎn)性得以降低,至今仍然沒有定論。因此,關(guān)于CKD患者高Hcy血癥的臨床干預(yù)研究,還有待設(shè)計(jì)出更嚴(yán)謹(jǐn)、更合理、更科學(xué)的方案,相信隨著科學(xué)方法的持續(xù)改進(jìn),研究的深度不斷拓展,相關(guān)科研成果的不斷涌現(xiàn),我們對(duì)Hcy在CKD患者中的作用機(jī)制的認(rèn)識(shí)會(huì)更加清晰透徹,終究會(huì)找到一個(gè)合理、安全、有效的治療方法,以造福廣大CKD患者。 參 考 文 獻(xiàn) [1] 王 驕.慢性腎臟病與心血管疾病的關(guān)系[J]. 重慶醫(yī)學(xué),2011,40(20):2067-2070. 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