簡述代謝性突變的研究進展
[摘要]在腫瘤形成過程中，正常的生長機制被解除并且通過凋亡來清除異常細胞的保護機制也會缺失。腫瘤細胞也必須通過增加營養(yǎng)素的攝取和血管的形成來支持無限制的生長帶來的新陳代謝的上調。另外，它們必須依賴糖酵解產生的無效的能量，這種糖酵解的狀態(tài)可以來源于突變，該突變能促進細胞的增值、含氧量低的腫瘤微環(huán)境還可能使線粒體的功能喪失。在腫瘤中，自體吞噬途徑的失火可增強壞死和炎癥，促進基因組的不穩(wěn)定性，這種情況可以進一步增強腫瘤的生長。因此，腫瘤細胞不能有效的適應代謝性應激并且在代謝突變的情況下導致細胞的死亡。
論文關鍵詞：代謝性突變,癌癥細胞,凋亡,自體吞噬
癌癥是一種內在的遺傳可塑性疾病，可進行性的促進細胞生長，使細胞失去凋亡的能力，逃避免疫監(jiān)視和治療。細胞生長的調控與代謝的調控存密切聯(lián)系。癌癥細胞的生長和代謝的調控與正常的細胞生長和代謝的調控不同。這種內在的不同可運用到腫瘤的治療上。最近研究表明，有凋亡缺陷的腫瘤細胞需要自體吞噬過程中的分解代謝提供交替的能源，從而阻止壞死所引起的細胞死亡。自體吞噬是細胞器和胞漿在溶酶體的作用下降解的過程。正常的哺乳動物細胞需要基本的自體吞噬來完成細胞器和蛋白質轉換，在維持新陳代謝時，特別是饑餓時均可引起細胞的自體吞噬。在有凋亡缺陷的腫瘤細胞中，自體吞噬被用來維持細胞的新陳代謝和饑餓狀態(tài)下的生命力，與凋亡可使細胞快速不可逆的死亡相比，自體吞噬可被認為是通過中斷性的途徑使細胞死亡的過程。因此，自體吞噬可作為治療癌癥一種有效方法。
1 磷脂酰肌醇途徑和營養(yǎng)素的有效性
磷脂酰肌醇途徑在生長因子受體信號傳導中發(fā)揮著促進細胞生長和增殖的作用。這個過程中同時伴隨著蛋白激酶AKT的活化，AKT的目標蛋白為TSC是mTOR抑制劑[1]，即AKT活化抑制TSC，從而活化mTOR。mTOR可依次促進翻譯、細胞周期進程、營養(yǎng)素攝取和糖酵解、抑制凋亡和自體吞噬，其結果是細胞分裂，使細胞免于凋亡，通過糖酵解快速的產生無效的ATP。磷脂酰肌醇途徑通過mTOR阻止細胞的分解代謝功能，細胞營養(yǎng)素夠用時細胞不要求分解代謝功能[2]，當營養(yǎng)素和生長因子供應中斷時磷脂酰肌醇途徑被抑制，導致細胞生長和蛋白合成被抑制，同時活化細胞的自體吞噬，提供選擇性的能量共給。
2 磷脂酰肌醇途徑在腫瘤組織中通常高表達
磷脂酰肌醇途徑的激活如同一個精密的方程式般在腫瘤組織中操縱著腫瘤細胞的增殖，這個途徑的成員普遍的表達的原因[3]。磷脂酰肌醇途徑的活化通過多條途徑，如磷脂酰肌醇的活化，其抑制劑的失活、腫瘤抑制器PTEN的失活及AKT下游區(qū)，這些發(fā)現(xiàn)提示可將抗腫瘤因子靶向作用于mTOR，而不作用于自體吞噬途徑的下游因子。目前，關于靶向作用于mTOR的研究已取得了初步的結果，但仍需要進一步的藥物研究予以保證，如雷怕霉素類似物可抑制下游信號[4,5]。
3 腫瘤中的代謝性應激
在腫瘤細胞營養(yǎng)素和細胞因子缺限時，磷脂酰肌醇途徑阻止細胞代謝、蛋白質合成以及引起細胞生長的下調。代謝性應激的結果常常和腫瘤依賴的糖酵解混淆。人實體腫瘤的一個普遍特征是其均依賴于糖酵解。糖酵解被癌基因活化所激發(fā)，包括RAS、AKT、和MYC的活化以及在低氧的腫瘤微小環(huán)境條件下通過HIF-1a誘導。它也可通過線粒體破壞的積累所激發(fā)，這個過程通過氧化磷酸化會使ATP的產生能力受損[6-9]。目前，腫瘤的生長是否直接依賴于糖酵解尚不明確，但與氧化磷酸化相比糖酵解不能有效的產生ATP。為了彌補能量產生的不足，腫瘤組織通過多種途徑促進糖酵解從細胞外攝取能源[10]。有研究表明，AMPK與腫瘤的發(fā)生存在一定的關系[11,12]。另一種營養(yǎng)素來自于活化的自體吞噬引起的分解代謝[13]。與此相反，在腫瘤細胞中高的能量需要和糖酵解的狀態(tài)同樣會反饋引起自體吞噬，但腫瘤細胞利用自體吞噬提供的營養(yǎng)素是有限制的。以上條件產生了一種狀況，在這種狀況中腫瘤細胞必須生長，但是它們是否具有利用營養(yǎng)素或有效的產生能量的能力還不知道。
4 凋亡阻力和代謝性應激
在有凋亡能力的細胞中，饑餓導致的代謝性應激可有效的導致細胞的死亡。它需要凋亡前體物BAX 或者BAK和它的抑制物抗凋亡的BCL-2，精確的引起凋亡活化的因素仍需要檢測[14]。很多抗癌癥藥物間接的導致凋亡，新的治療設計是直接活化凋亡途徑。然而很多發(fā)現(xiàn)有凋亡缺陷的腫瘤細胞可在不利的微環(huán)境以及通過活化凋亡途徑治療腫瘤中顯示出生存優(yōu)勢。如果這些細胞保存正常細胞的磷脂酰肌醇途徑的功能，則它們可像正常的細胞一樣適應由細胞生長和代謝下調引起的饑餓。自體吞噬在有凋亡缺陷的區(qū)域及在細胞代謝性應激中發(fā)生明顯且可調節(jié)磷脂酰肌醇途徑從而維持腫瘤細胞的生命力。當腫瘤細胞凋亡失活而進行性激活磷脂酰肌醇途徑時，代謝性應激發(fā)生了明顯的不同的反應[15-17]。這些細胞不能下調細胞生長活化自體吞噬或由凋亡引起死亡。對于能量的嚴格要求加重了由糖酵解引起的無效ATP的產生，自體吞噬產生的可選擇性能量資源的缺失，導致壞死途徑引起細胞死亡，這可能是最終的缺乏機制。這種機制被稱為代謝突變。
5 通過代謝性突變導致的壞死
通過代謝性突變導致腫瘤組織壞死，利用了正常和腫瘤細胞內在代謝存在的不同的原理。當知道代謝如何把死亡和生存信號聯(lián)系起來，這種聯(lián)系如何影響腫瘤的基因型時，可預言那種治療方法可使腫瘤細胞死亡，特別是壞死[18，19]。腫瘤細胞中磷脂酰肌醇途徑組成元素的活化可引起代謝突變，從而在治療上可通過不同的方法�？寡苄律蜃樱ㄈ鏏vastin）可作用于血管內皮生長因子，降低營養(yǎng)素的利用率。其他治療方法包括作用于代謝的其他步驟，這些方法可增加能量的需求。代謝性應激可被伴隨著DNA烷化因子的ATP加速降解而放大，這些因素可刺激poly(ADP-ribose) polymerase (PARP)，消耗ATP。相反，有的可通過上調蛋白質的合成增加ATP的需求，例如，通過阻斷eEF2-a激酶，同時可抑制自體吞噬；這些以及其它的急性誘導壞死細胞死亡的方法在腫瘤的治療中可進一步的利用。
6 將自體吞噬作為一個靶向
目前，已確定腫瘤細胞可利用自體吞噬在代謝性應激中存活，故對自體吞噬抑制劑的研究即成為了另一種可增加細胞死亡敏感性的方法。假定在研究哺乳動物自體吞噬途徑的抑制劑，包括ATG1。自體吞噬活化的傳導信號VPS34和 ATG6/Beclin1復合物是自體吞噬途徑形成所必要的。ATG4, ATG7, ATG3 and ATG10.同樣可作為抗自體吞噬藥物研究的靶向。像提到的mTOR抑制劑可刺激自體吞噬從而促進自體吞噬細胞的死亡，這個同樣可抑制生長[20]。雖然，這種過程可導致細胞的死亡，但是在治療上就會有很大的不同，對腫瘤是否有特異性尚不是確定。對于自體吞噬進行抑制可能是更有效的策略。在人腫瘤中普通的突變不能使腫瘤細胞適應代謝性應激通過組成性激活，但可通過自體吞噬使細胞存活下來。在正常細胞和腫瘤細胞中這種表型的不同可用來治療腫瘤，給予代謝性應激時腫瘤細胞會優(yōu)先變的更敏感。此外，自體吞噬可作為一種存活途徑使腫瘤細胞耐受代謝性應激。因此，在治療實體腫瘤中，治療策略包括通過代謝性應激引起代謝性突變，使自體吞噬存活機制變的很獨特，進而聯(lián)合其它的治療方法。重要的是代謝性突變可促進凋亡缺陷的腫瘤細胞發(fā)生死亡。凋亡缺陷的腫瘤細胞經受壞死性死亡后，會引起炎癥，我們現(xiàn)在應該進一步研究壞死的過程以及如何運用它使腫瘤退化。
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