探析復(fù)方醋酸環(huán)丙孕酮聯(lián)合二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征合并胰島素抵抗
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[摘要] 目的 探討復(fù)方醋酸環(huán)丙孕酮聯(lián)合二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征（PCOS）合并胰島素抵抗的效果和可能機(jī)制。 方法 選取本院2013年1月～2014年1月的120例PCOS合并胰島素抵抗患者作為研究對象，隨機(jī)分為CPA組和聯(lián)合組，各60例。CPA組給予復(fù)方醋酸環(huán)丙孕酮治療，聯(lián)合組給予復(fù)方醋酸環(huán)丙孕酮聯(lián)合二甲雙胍治療，比較兩組的效果。 結(jié)果 CPA組的有效率為93.3%（56/60），聯(lián)合組的有效率為98.3%（59/60），兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。聯(lián)合組治療后的LH、FSH、T水平顯著低于CPA組治療后，SHBG水平顯著高于CPA組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。聯(lián)合組治療后的空腹胰島素水平顯著低于CPA組治療后，GIR水平顯著高于CPA組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。聯(lián)合組治療后的HDL-C水平顯著高于CPA組治療后，LDL-C水平顯著低于CPA組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 復(fù)方醋酸環(huán)丙孕酮聯(lián)合二甲雙胍可以用來治療PCOS合并胰島素抵抗，具有臨床可行性。
[關(guān)鍵詞] 復(fù)方醋酸環(huán)丙孕酮；二甲雙胍；胰島素抵抗
[中圖分類號] R711.75 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號] 1674-4721（2015）06（a）-0138-04
Validity study of cyproterone acetate combined with metformin in the treatment of polycystic ovary syndrome with insulin resistance
YUAN Yan-fang1 LI Xiao-yue2▲
1.Department of Gynaecology and Obstetrics，Maternal and Child Health Care Hospital of Dongguan City in Guangdong Province，Dongguan 523100，China；2.Department of Critical Care Medicine，Tangxia Hospital of Dongguan City in Guangdong Province，Dongguan 523710，China
[Abstract] Objective To explore the effectiveness and mechanism of cyproterone acetate combined with metformin in the treatment of polycystic ovary syndrome （PCOS） with insulin resistance. Methods 120 cases of PCOS with insulin resistance from January 2013 to January 2014 in our hospital were selected and randomly divided into the CPA group and the combination group，60 cases in each group.The effect of two groups was compared. Results The effective rate of the CPA group was 93.3%（56/60），the effective rate of the combination group was 98.3%（59/60），there was no significant difference （P>0.05）.The level of LH，F(xiàn)SH，T after treatment in combination group was lower than that in CPA group after treatment，the level of SHBG after treatment in combination group was higher than that in CPA group after treatment，with significant difference（P<0.05）.The level of fasting insulin after treatment in combination group was lower than that in CPA group after treatment，the level of GIR after treatment in combination group was higher than that in CPA group after treatment，with significant difference（P<0.05）.The level of HDL-C after treatment in combination group was higher than that in CPA group after treatment，the level of LDL-C after treatment in combination group was lower than that in CPA group after treatment，with significant difference（P<0.05）. Conclusion Cyproterone acetate combined with metformin can be used to treat PCOS with insulin resistance，and it has clinical feasibility. [Key words] Cyproterone acetate；Metformin；Insulin resistance
多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）臨床表現(xiàn)為閉經(jīng)、肥胖、多毛和不孕，是臨床常見的婦科內(nèi)分泌疾病。1980年Burghen首次報(bào)道PCOS患者可以存在胰島索抵抗，揭示了PCOS與代謝紊亂綜合征之間存在某種關(guān)系。目前認(rèn)為，PCOS病理生理學(xué)機(jī)制可能為胰島索抵抗、高雄激素血癥、持續(xù)性無排卵以及糖脂代謝異常，因此探討胰島素抵抗與生育障礙及代謝紊亂綜合征的關(guān)系是臨床治療PCOS的重要方向。
1 資料與方法
1.1 一般資料
本試驗(yàn)為上市后前瞻性、開放、單中心隨機(jī)臨床研究。選取本院2013年1月～2014年1月的120例PCOS合并胰島素抵抗患者作為研究對象。入選標(biāo)準(zhǔn)：①≥18周歲者；②參照鹿特丹會(huì)議提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床診斷為多囊卵巢綜合征；③行OGTT和糖化血紅蛋白檢驗(yàn)，提示胰島素抵抗；④受試者（或者他們的合法代表 本文由WwW. zgazxxw.com提供，畢業(yè)論文 網(wǎng)專業(yè)代寫教育教學(xué)論文和畢業(yè)論文以及發(fā)表論文服務(wù)，歡迎光臨zgazxxw.com）已簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①甲狀腺、垂體等內(nèi)分泌疾��；②90 d內(nèi)使用激素類藥物治療；③妊娠和哺乳期婦女，或無有效避孕措施的育齡婦女。采用隨機(jī)數(shù)字表法將入選患者分為CPA組和聯(lián)合組，各60例。CPA組的平均年齡為（26.4±3.5）歲，體重指數(shù)為（24.8±4.1） kg/m2，腰臀比為0.84±0.05，空腹血糖為（5.3±0.6） mmol/L，空腹胰島素為（20.2±4.9） μIU/ml，空腹血糖/胰島素比值為0.26±0.08。聯(lián)合組的平均年齡為（27.1±3.8）歲，體重指數(shù)為（24.2±3.6） kg/m2，腰臀比為0.85±0.05，空腹血糖為（5.2±0.6） mmol/L，空腹胰島素為（19.9±5.0） μIU/ml，空腹血糖/胰島素比值為0.27±0.09。兩組的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。
1.2 方法
CPA組給予復(fù)方醋酸環(huán)丙孕酮（拜耳先靈藥業(yè)有限公司，批號：H20065479，每片含有含醋酸環(huán)丙孕酮2 mg和炔雌醇0.035 mg）治療，每個(gè)療程從月經(jīng)或撤退性出血的第3～5天開始，每療程21 d，總共治療6個(gè)療程。聯(lián)合組在CPA組的基礎(chǔ)上給予二甲雙胍片（百時(shí)美施貴寶公司，批號：H31021359）治療，500 mg/次，3次/d，飯前30 min服用，總共治療6個(gè)月。
1.3 觀察指標(biāo)
�、僦委熡行�；②生殖內(nèi)分泌激素指標(biāo)：睪酮（T）、性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）、黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）；③血清生化指標(biāo)：血糖、血漿胰島素、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低
1.4 檢測方法
�、儆谠陆�(jīng)周期第3～5天清晨空腹采集靜脈血8 ml，常規(guī)抗凝、分離血清；②口服75 g葡萄糖行糖耐量試驗(yàn)（OGTT），采用葡萄糖氧化酶法（試劑盒由美國Beckmen公司提供）測定空腹血糖；③采用日立-7060全自動(dòng)生化分析儀檢測血清生化指標(biāo)；④采用免疫定量分析法（ACCE SS-2全自動(dòng)微粒子化學(xué)發(fā)光免疫分析儀由美國Beckmen公司生產(chǎn)）檢測生殖內(nèi)分泌激素指標(biāo)。
1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理
采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以x±s表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2 結(jié)果
2.1 兩組有效率的比較
CPA組的有效率為93.3%（56/60），聯(lián)合組的有效率為98.3%（59/60），兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。
2.2 兩組生殖內(nèi)分泌激素水平的比較
治療前兩組的T、SHBG、LH、FSH水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組治療后的LH、FSH、T水平顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組治療后的SHBG水平顯著高于較治療前，差異有統(tǒng) 本文由WwW. zgazxxw.com提供，畢業(yè)論文 網(wǎng)專業(yè)代寫教育教學(xué)論文和畢業(yè)論文以及發(fā)表論文服務(wù)，歡迎光臨zgazxxw.com計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。聯(lián)合組治療后的LH、FSH、T水平顯著低于CPA組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。聯(lián)合組治療后的SHBG水平顯著高于CPA組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。
表1 兩組生殖內(nèi)分泌激素水平的比較（x±s）
與CPA組治療后比較，*P<0.05
2.3 兩組血糖、胰島素水平的比較
兩組治療前的空腹血糖、空腹胰島素和GIR水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。聯(lián)合組治療后的空腹胰島素水平顯著低于CPA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。聯(lián)合組治療后的GIR水平顯著高于CPA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。
表2 兩組血糖、胰島素水平的比較（x±s）
與CPA組治療后比較，*P<0.05
2.4 兩組血脂水平的比較
兩組治療前的TC、TG、HDL-C、LDL-C水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組治療后的TC、TG水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組治療后的HDL-C、LDL-C水平顯著優(yōu)于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。聯(lián)合組治療后的HDL-C水平顯著高于CPA組治療后，LDL-C水平顯著低于CPA組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表3）。
表3 兩組血脂水平的比較（mmol/L，x±s）
與CPA組治療后比較，*P<0.05
3 討論
1980年Burghen首次報(bào)道PCOS患者可以存在胰島索抵抗，揭示了PCOS與代謝紊亂綜合征之間存在某種關(guān)系。目前認(rèn)為，PCOS病理生理學(xué)機(jī)制包括胰島素抵抗和糖脂代謝異常，而胰島素抵抗和糖脂代謝異常是代謝綜合征的主要表現(xiàn)[1]。Weerakiet等[2]的研究顯示，亞洲PCOS患者合并代謝綜合征的比例高達(dá)35.3%，干預(yù)代謝綜合征可能是治療PCOS的有效方法[3]�！ ∵_(dá)英-35是目前治療PCOS的一線藥物，被長期應(yīng)用于暫無生育要求的PCOS患者[4-5]。長期以來，學(xué)術(shù)界對達(dá)英-35是否會(huì)加重PCOS患者的胰島素抵抗一直存在爭議[6-7]。研究顯示，達(dá)英-35治療非肥胖且不伴胰島素抵抗的PCOS患者，其葡萄糖耐量試驗(yàn)胰島素曲線下面積顯著增加，空腹血糖/空腹胰島素比值顯著降低，提示達(dá)英-35可能導(dǎo)致胰島素敏感性降低[8]。也有研究顯示，對非肥胖PCOS患者隨機(jī)選用達(dá)英-35和二甲雙胍治療，未發(fā)現(xiàn)達(dá)英-35對胰島素敏感性有影響，但患者BMI略有增加，提示達(dá)英-35可能影響患者體重[9]。進(jìn)一步的研究顯示，輕、中度肥胖的PCOS患者服用達(dá)英-35后體重明顯增加[10]。
復(fù)方醋酸環(huán)丙孕酮是臨床常用的口服避孕藥，主要作用機(jī)制包括以下幾個(gè)方面[11-12]：①通過抑制卵巢竇卵泡的募集和 本文由WwW. zgazxxw.com提供，畢業(yè)論文 網(wǎng)專業(yè)代寫教育教學(xué)論文和畢業(yè)論文以及發(fā)表論文服務(wù)，歡迎光臨zgazxxw.com發(fā)育，降低雌二醇（E2）水平；②通過增加性激素結(jié)合球蛋白濃度，降低游離雄激素的水平及活性；③通過競爭雙氫睪酮受體，發(fā)揮抑制5α-還原酶活性的效應(yīng)，阻止雄激素與毛囊上的受體結(jié)合；④通過抑制LH分泌，改善卵巢雄激素過剩的內(nèi)環(huán)境。研究顯示，復(fù)方醋酸環(huán)丙孕酮可改善高雄激素血癥，促使月經(jīng)規(guī)律化[13-14]。
二甲雙胍為雙胍類口服降血糖藥，主要通過提高胰島素敏感性以及抑制肝、腎過度的糖原異生而發(fā)揮降血糖效應(yīng)[15]，是臨床常用的降血糖藥物，不良反應(yīng)較少，適合存在胰島素抵抗的PCOS患者使用。
本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組治療后的LH、FSH、T水平顯著低于CPA組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。聯(lián)合組治療后的SHBG水平顯著高于CPA組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示復(fù)方醋酸環(huán)丙孕酮和二甲雙胍具有協(xié)同作用，有利于激素的調(diào)節(jié)；聯(lián)合組治療后的HDL-C水平顯著高于CPA組治療后，LDL-C水平顯著低于CPA組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），并且能夠減輕胰島素抵抗，提示對于合并胰島素抵抗的PCOS患者，復(fù)方醋酸環(huán)丙孕酮聯(lián)合二甲雙胍發(fā)揮協(xié)同作用的靶點(diǎn)是胰島素敏感性。
綜上所述，復(fù)方醋酸環(huán)丙孕酮聯(lián)合二甲雙胍可以用來治療PCOS合并胰島素抵抗，具有臨床可行性。
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